В настоящее время существует достаточное количество средств и методов лечения психических заболеваний. Однако поиск новых лекарственных средств продолжается. Он обусловлен одной из важнейших задач современного этапа развития психофармакотерапии (ПФТ), а именно – поиском путей расширения возможностей ее применения как в стационарной, так и в амбулаторной практике.

Следует отметить, что уже начальный опыт использования психотропных препаратов в психиатрической практике указал на вызываемые ими расстройства со стороны эндокринной системы, среди которых наиболее часто описывались такие, как, гирсутизм, аменорея, гинекомастия, галакторея, различные сексуальные расстройства и ожирение [3,14,24].

И если в научной литературе 50-60 годов преобладал лишь описательный, констатирующий характер указанных расстройств, то появление в 70-е годы тонких радиохимических и иммуноферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о нейроэндокринных взаимодействиях. Это, в свою очередь, дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных осложнений, возникающих в процессе ПФТ, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом.

На некоторое время, а именно – в 80-е г.г., интерес к изучению нейроэндокринных расстройств при нейролептической терапии у психически больных несколько снизился. Это было связано с тем, что на первом плане при терапии типичными нейролептиками все же оставались экстрапирамидные побочные эффекты.

Ситуация изменилась в 90-е годы и связано это, на наш взгляд, было с двумя причинами.

Во-первых, с появлением новой группы атипичных антипсихотических препаратов (АА), у которых экстрапирамидные проявления минимизированы, а на первый план довольно часто выступают именно эндокринные нарушения.

И, во-вторых, – с изменившейся в целом ситуацией в психиатрии, когда перед психиатрами на данном этапе были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики (за счет расширения спектра действия и эффективности АА, гибкости и простоте их применения), но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни, а также комплайенса между пациентом и врачом, что, безусловно, невозможно осуществить без учета развивающихся нейроэндокринных дисфункций (НЭД), их выявления и коррекции [9,11,13].

1. Гормональные аспекты гиперпролактинемии (ГП)

Гормон пролактин относится к пептидным гормонам, состоящим из 199 аминокислотных остатков. Пролактин секретируется в лактотрофных клетках передней доли гипофиза, которые составляют 11-29% от всего клеточного состава аденогипофиза. Установлено, что в нормальных условиях в гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина. В крови пролактин находится в нескольких изоформах: мономерная (23 кДа), димерная (48-56 кДа) и полимерная (150 кДа). Считается, что димеры конвертируются в биологически активную мономерную форму. Полимерная форма пролактина (макропролактин) обладает небольшой активностью, что объясняет отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии (нормальные менструации и отсутствие галактореи) у больных, в сыворотке которых определяется такая форма пролактина, несмотря на высокие показатели его уровня в крови [2,105]. Нормативные показатели гормона зависят от используемого метода определения и реактивов фирмы-производителя и должны указываться на бланке результатов анализа.

Как известно, эндокринная система состоит из периферических желез внутренней секреции и центральных ее отделов (гипофиз и гипоталамус). Изучая закономерности в регуляции деятельности эндокринных желез, отечественный исследователь М.М.Завадовский впервые в 1933 г. сформулировал принцип «плюс–минус взаимодействие», который в дальнейшем получил название «принцип обратной связи» [21].

Под этим термином подразумевается система, в которой конечный продукт ее деятельности (например, гормон) модифицирует или видоизменяет функцию входящих в нее компонентов, что направлено на изменение количества конечного продукта или активности всей системы.

Конечный результат или активность системы могут модифицироваться двумя путями, а именно – путем стимуляции для увеличения или ингибирования (подавления) для уменьшения конечного продукта.

Первый путь модифицирования называется положительной обратной связью. Примером ее является повышение уровня одного гормона в крови, стимулирующее высвобождение другого (так повышение уровня эстрадиола вызывает повышение высвобождения лютеинизирующего гормона в гипофизе).

Отрицательная обратная связь подразумевает такую ситуацию, когда повышенный уровень одного гормона угнетает секрецию и высвобождение другого (например, повышение концентрации тиреоидных гормонов в крови снижает секрецию тиреотропного гормона в гипофизе).

Схематично принцип «обратной связи» можно представить следующим образом.

Рис. 1.

Под «длинной» обратной связью подразумевается взаимодействие периферической эндокринной железы с гипофизом и гипоталамусом. Под «короткой» понимается такое взаимодействие, при котором повышение гипофизарного тропного гормона моделирует и модифицирует секрецию и высвобождение гипоталамического гормона. И «ультракороткая» – взаимодействие в пределах гипоталамуса или любой другой периферической эндокринной железы.

Исходя из этих представлений, для функционирования тропных гормонов гипофиза необходимо несколько условий: находиться под ингибирующим и стимулирующим влиянием гипоталамуса; иметь орган-мишень в виде периферической эндокринной железы с находящимися в ней специфическими рецепторами и являться частью системы «обратной связи».

Однако пролактин, в отличие от остальных (тропных) гормонов гипофиза, имеет ряд отличительных особенностей.

Во-первых, секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Факторы, участвующие в регуляции секреции пролактина, можно условно разделить на две группы: ПРЛ-ингибирующие (ПИФ) – дофамин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок и ПРЛ-стимулирующие (ПСФ) – серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH), гонадотропин-рилизинг-гормон (TRG), вазоинтестинальный пептид, опиаты, нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин 2. Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте [5,89]. Нейроны последнего расположены в медиобазальной области гипоталамуса. ДА оказывает ПРЛ-ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Активация D₁-рецепторов стимулирует аденилатциклазу, тогда как активация D₂-рецепторов угнетает ее. Дофамин и его агонисты стимулируют D₂-рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина [2,5].

Во-вторых, пролактин не имеет определенного органа-мишени, вследствие чего отсутствует регуляция его секреции по типу «длинной» обратной связи в общепринятом понимании, а «короткая» связь регулируется уровнем содержания самого гормона. И, наконец, пролактин имеет рецепторы в различных органах, что и обуславливает разнообразие его биологических действий.

Подводя итог вышесказанному, схему регуляции секреции пролактина можно представить следующим образом (рис.2).

Рис. 2.

Следует отметить, что пролактин, как и ряд других гормонов, секретируется пульсирующим образом и в сутки наблюдается 13-14 пиков с интервалами около 95 минут. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик отмечается в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню. Величина импульса примерно на 20-30% выше среднего уровня в норме. Уровни гормона и величина амплитуды сильно варьирует у разных индивидов.

Участие пролактина в различных физиологических процессах многообразно. Исходя из локализации рецепторов к пролактину и данных по его биологическим свойствам, все эффекты гормона в организме подразделяются на 7 категорий: влияние на репродукцию и лактацию; на водно-солевой обмен; на морфогенез и рост; на обмен веществ; на поведенческие реакции; на иммунорегуляцию; на эктодерму и кожу.

Причины гиперпролактинемии также подразделяются на физиологические и патологические.

В физиологических условиях гиперпролактинемия возникает: под действием высокого уровня эстрогенов (во время беременности); за счет нервных импульсов, возникающих при раздражении сосков, во время приема пищи и полового акта; во время сна – вследствие специфического пульсирующего выделения; как реакция на стресс.

В патологических условиях гиперпролактинемия наблюдается: при первичном гипотиреозе, когда имеет место избыточное содержание тиролиберина, который стимулирует продукцию пролактина; при первичных заболеваниях гипоталамуса и аденогипофиза – за счет нарушения нейрогормональной обратной связи между этими структурами; при применении различных лекарственных средств, в частности, при терапии нейролептиками, когда в результате блокады D₂-рецепторов в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторных функций.

Согласно литературным данным последних лет, исследования проблемы ГП как побочного эффекта, возникающего в процессе терапии АА, ведутся в трех направлениях.

Первое направление касается изучения нейрохимических свойств препаратов, их фармакокинетики, уточнения профиля рецепторной активности, определения селективности действия на различные отделы ЦНС (в частности, на тубероинфундибулярную область), а также биохимических исследований, выявляющих особенности воздействия психотропных препаратов на секрецию пролактина и гормонов ГГГ-оси.

Второе направление – фармакоэндокринологические исследования, целью которых является изучение клинических особенностей НЭД, характерных для каждого атипичного антипсихотика, по сути – их «эндокринотропного» эффекта в отношении синдрома гиперпролактинемии.

Третье направление – поиск путей профилактики и коррекции нейролептической ГП.

2. Влияние нейролептических препаратов на содержание пролактина в крови

Как известно, общим биохимическим свойством для всех нейролептиков является их способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы. Нейролептики, вызывающие выраженные нейроэндокринные побочные эффекты, связанные, в частности, с увеличением выработки гормона пролактина, снижением содержания гормона роста, функциональные нарушения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) и гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) системах, оказывают сильное блокирующее действие на D₂-рецепторы в тубероинфундибулярной системе (гипоталамус, гипофиз) головного мозга [18,31,51,69,76,89].

В результате нейрохимических исследований к настоящему времени установлено, что нейролептики имеют смешанный профиль рецепторной активности [93,100,113]. Помимо блокады D₂-рецепторов они блокируют и другие подтипы дофаминовых рецепторов, а именно – D₁-, D₃-, D₄-, а также серотониновые, гистаминовые, мускариновые, адренергические и холинергические (табл. 1).

Табл. 1.

Как видно из таблицы 1, помимо блокады D2-рецепторов нейролептические препараты блокируют и другие подтипы дофаминовых рецепторов, а именно – D₁-, D₃-, D₄-, а также серотониновые, гистаминовые, мускариновые, адренергические и холинергические.

В отношении развития ГП наибольший интерес представляют степени блокады АА D₂-рецепторов, а также их торможение серотониновых 5НТ₂-рецепторов [53,64,68,69,99].

В многочисленных исследованиях на животных и invitro было показано, что признаком атипичности новой генерации антипсихотиков является низкий аффинитет к D₂-рецепторам и быстрое их освобождение от препарата [68]. Более того, различия между атипичными и классическими нейролептиками включают предпочтительное действие атипичных антипсихотиков на мезолимбические D₂-рецепторы по отношению к стриарным дофаминергическим нейротрансмиттерным системам, высокую способность некоторых атипичных антипсихотиков антагонизма к D₁-рецепторов (Klages U., 1993) [42]. Кроме того, в последние годы особое внимание исследователей привлечено к изучению вопросов функционирования серотонинергической системы мозга в связи с тем, что новое поколение антипсихотических препаратов в большей степени блокирует 5НТ₂-, чем D₂-рецепторы. Известно, что серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. Предполагают, что серотонин угнетает высвобождение дофамина, тогда как блокада постсинаптических серотониновых рецепторов ведет к увеличению егосодержания. По-видимому, подобный механизм взаимодействия серотонина и дофамина в тубероинфундибулярной области приводит к уменьшению выраженности явлений ГП [42].

Когда стало известно, что секреция гормонов передней доли гипофиза, к которым относится пролактин, регулируется аминергическими нейронами (исследования Fuxe, Hokfelt, 1972; Kleinberg с соавт., 1971 [цит. по 74]), и начались фармакоэндокринологические исследования особенностей воздействия психотропных препаратов на секрецию пролактина [98]. По данным исследований (Лаакман Г., Ерентраут З., 1987, 1998), проведенных на здоровых добровольцах и в эксперименте на животных [84], назначение нейролептиков приводит к увеличению уровня пролактина. Причем, препараты с высоким сродством к D₂- рецепторам (рисперидон, сульпирид, амисульприд, галоперидол, хлорпромазин) вызывали особенно сильную секрецию пролактина, тогда как антипсихотики с низким сродством – меньший выброс пролактина, а если и вызывали, то только при назначении препаратов в больших дозах (оланзапин, клозапин, кветиапин). Эти предположения подтверждены данными Richelson E. (1997), полученными invitro (рис. 3).

Рис. 3.

Из данных, представленных на рис. 3, следует, что различная степень способности нейролептиков блокировать дофаминовые D₂-рецепторы позволяет в определенной мере предсказать развитие гиперпролактинемии. Так рисперидон, галоперидол, сульпирид и оланзапин, обладая большей способностью к блокаде дофаминовых рецепторов, вызывают развитие гиперпролактинемии, тогда как кветиапин и клозапин ее не вызывают.

Следует, однако, отметить, что определенную роль в «смягчении» нейроэндокринных эффектов АА должна играть и степень блокады серотониновых рецепторов, а также меньшая по сравнению с ТН селективность блокады отдельных подтипов дофаминовых рецепторов.

В связи с этим, простая экстраполяция данных о рецепторной предпочтительности того или иного антипсихотика, полученных invitro, у здоровых пробандов и в экспериментах на животных, на клинические условия не всегда правомерна [1,13].

Следует указать, что первые сведения о пролактинстимулирующем эффекте психотропных средств у психически больных в клинических условиях датируются началом 60-х годов. К настоящему времени установлено, что препараты с высоким сродством к D₂-рецепторам оказывают более выраженный эффект насекрецию пролактина у психически больных, тогда как антипсихотики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются его полным отсутствием. Все фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены вызывают подъем уровня пролактина [18]. В многочисленных исследованиях доказано увеличение уровняпролактина при назначении галоперидола и других классических нейролептиков у больных шизофренией [18,42,57,70,77,102].

Klages U. (1993), Лаакман Г. (1998), Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. (1999) изучали нейроэндокринный ответ гипофизарной системы у мужчин, больных шизофренией во время терапии клозапином, оланзапином, рисперидоном, амисульпридом, зипразидоном и галоперидолом. Препараты по снижению степени их блокирующего действия на гипоталамическую дофаминовую активность, которая контролирует высвобождение пролактина, располагались следующим образом: амисульприд – рисперидон – галоперидол – оланзапин – клозапин – зипразидон. Сходные данные опубликовали в своем обзоре Compton M.T.и Miller A.H.: клозапин, оланзапин, кветиапин и зипразидон, по их мнению, вызывают минимальное влияние на секрециюпролактина, тогда как рисперидон в этом отношениипо своему действию похож на типичные нейролептики [43].

Bowden C.R. с соавт. (1992) отмечают, что рисперидон вызывает дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Kleinberg D.L. с соавт. (1999) проводили сравнение уровней пролактина у 1884 пациентов, находившихся на терапии рисперидоном и у пациентов, принимавших галоперидол и плацебо. В результате было установлено, что уровень пролактина значительно повышен у пациентов, принимавших рисперидон в дозе 4-6 мг в сутки, по сравнению с группой, принимавших галоперидол в суточнойдозе 10 мг. Это отличие становилось незначительным при повышении дозы галоперидола до 20 мг в сутки. Повышение уровня пролактина во время назначения рисперидона у женщин репродуктивного и климактерического возраста было сходным. Claus A. с соавт. (1992) [41] отметили увеличение уровня пролактина более чем в два раза у пациентов, принимающих рисперидон, в отличие от группы пациентов, получавших галоперидол. De Coster R. с соавт. (1992) [48], изучив эндокринные эффекты различных доз рисперидона у 193 больных шизофренией, подтвердили, что у мужчин, получавших терапию рисперидоном, уровень пролактина был значительно выше, чем у пациентов, принимавших галоперидол; однако у 38 женщин оба препарата повышали уровень пролактина приблизительно одинаково. Мы также обнаружили достоверное увеличение секреции пролактина при длительной терапии рисперидоном у женщин [8].

Необходимо отметить, что наибольшее количество публикаций, касающихся вопросов нейролептической гиперпролактинемии, посвящено исследованиям влияния рисперидона на уровень пролактина как в эксперименте, так и у больных психическими расстройствами [6,12,13].

Вместе с тем, ряд исследователей обнаружили достоверный подъем уровня пролактина на фоне приема другого антипсихотика – сульпирида. Эффект этого препарата, по мнению Aono T. (1979) [27], у больных с шизофренией неоднозначен и зависит от дозы и длительности приема препарата. В первые недели приема наблюдается повышение содержания пролактина, но без нарушений менструального цикла (если этих нарушений не было ранее), но затем его уровень снижается. Описаны также случаи отсутствия повышения уровня пролактина в процессе терапии амисульпридом (Gruitelman A., 1978) [58,82]. По данным Wetzel H. с соавт. (1994) [112], амисульприд вызывает достоверное увеличение уровня пролактина в восемь-десять раз по сравнению с нормативными показателями.

Оланзапин, клозапин, кветиапин и зипразидон, отличаясь от рисперидона и амисульприда, а также от типичных нейролептиков по способности блокировать D₂-рецепторы, вместе с тем могут вызывать гиперпролактинемию. Stanniland C., Taylor D. (2000) [108] указывают, что оланзапин вызывает меньший подъем пролактина, чем галоперидол и рисперидон. Thomas R.E. с соавт. (1999) [109] отмечают, что оланзапин обычно вызывает подъем пролактина в пределах нормы. Другими исследователями приводятся данные о снижении уровня пролактина при переходе с типичного антипсихотика (галоперидол) на оланзапин и отсутствие влияния оланзапина на репродуктивные гормоны [39,46,49,52].

Исследования, проведенные Lee H.S., Kim C.H. и соавт. (1995) [78], не обнаружили влияния клозапина на секрецию пролактина. В последние годы большинство авторов рекомендуют прием клозапина как альтернативу для лечения рефрактерной гиперпролактинемии, вызванной типичными антипсихотиками и рисперидоном, и указывают на тот факт, что терапия клозапином не приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке крови у больных шизофренией и ШАР [18,37,49,65].

За последние несколько лет поведен ряд мультицентровых рандомизированных сравнительных исследований кветиапина с галоперидолом, хлорпромазином и плацебо по изучению их влияния на уровни пролактина. Многие исследователи [61,88,100] указывают, что при лечении кветиапином средний уровень пролактина на 21 и 42 дни терапии соответствовал таковому при использовании плацебо. Copolov D.L. с соавт. (2000) в сравнительном исследовании галоперидола и кветиапина обнаружили, что уровень пролактина у пациентов, принимавших кветиапин, снизился относительно исходного на 16 нg/L, тогда как у пациентов, получавших галоперидол, этот уровень поднялся на 6 нg/L. Если в начале исследования процентное соотношение пациентов с повышенным уровнем пролактина составляло 43% для группы кветиапина и 47% для группы галоперидола, то в конце исследования в первой группе повышенный уровень пролактина был у 18% пациентов, а во второй – у 46%. Hammer M.B., Arvantis L.F. с соавторами (1996) описали три 6-недельных двойных слепых рандомизированных мультицентровых исследования кветиапина, из которых 2 были плацебо-контролируемые и одно сравнительное с хлорпромазином. Ни в одном из исследований не отмечалось повышения уровня пролактина при лечении кветиапином. Разницы в группах, принимавших кветиапин и плацебо, после 6 недель лечения обнаружено не было. Однако значимые различия были выявлены в группах, принимавших кветиапин и хлорпрoмазин. Уровень пролактина в плазме при терапии кветиапином снижался значительнее, чем при лечении хлорпромазином. В другом сравнительном исследовании кветиапина и хлорпромазина у стационарных больных с обострением приступообразной и непрерывнотекущей шизофрении также не отмечалось повышения уровня пролактина при лечении кветиапином. Stanniland C. и Taylor D. (2000) [507] отмечают, что уровень пролактина при лечении кветиапином значительно не отличался от плацебо и оценивался как сниженный в сравнении с хлорпромазином. В сравнительном исследовании с фиксированными дозами кветиапина и галоперидола с плацебо последний вызывал увеличение уровня пролактина в плазме в значительно большей степени, чем в группе плацебо (р=0,0075). Кветиапин же, напротив, снижал гиперпролактинемию, вероятно возникшую на фоне предыдущей терапии нейролептиками. В ряде исследований было также отмечено, что если у больных шизофренией перед началом лечения кветиапином отмечался высокий уровень пролактина, обусловленный предшествующей терапией классическими антипсихотиками, то за время терапии кветиапином происходило его снижение. Доза кветиапина при этом составляла от 50 до 800 мг/сут. Преимущества кветиапина в связи с отсутствием гиперпролактинемии отмечали также ряд авторов [35,106].

Таким образом, анализ результатов проведенных в последние годы фармако-эпидемиологических исследований гиперпролактинемии (по данным литературы) при терапии атипичными антипсихотиками показал, что прием амисульпридавызывает ее развитие в 80-100%; рисперидона – в 35-94%; оланзапина – 3-52%; клозапина – 4-12,5% случаев, зипразидона – 2-8,5%, а терапия кветиапином не сопровождается изменениями уровня пролактина в крови. Обращает на себя внимание довольно значительный разброс частотных данных, а также малая представленность исследований о различиях во влиянии АА при наличии или отсутствии терапевтического эффекта у больных. Появившиеся в психиатрической практике в последние годы такие АА, как арипипразол, зипразидон и сертиндол, позиционируются как препараты с минимальной способностью к пролактогенному эффекту. Все сказанное подтверждает актуальность разработки указанного направления исследований [13].

Результаты динамического исследования у больных параноидной шизофренией и ШАР уровня пролактина, проведенного в 2000-2007 г.г. в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП Росздрава, при купирующей терапии такими АА, как рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, амисульприд в сравнении с традиционным нейролептиком галоперидолом показали следующее. Терапия рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом приводит к достоверному (p<0,01) повышению содержания пролактина в крови, тогда как терапия клозапином и кветиапином не оказывает влияния на его уровень, что выражается в достоверном (p<0,01) снижении показателей пролактина у больных этих групп (рис. 4).

Рис. 4.

Динамика уровня пролактина у пациентов обоих полов сходна независимо от эффективности терапии. При этом свое влияние рисперидон, амисульприд, галоперидол, клозапин и кветиапин реализуют независимо от фоновых значений содержания пролактина. И у мужчин, и у женщин при фоновых значениях, превышающих референтные показатели, терапия рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом приводит к достоверному (p<0,01) повышению его содержания, тогда как при терапии клозапином и кветиапином уже к 3-4 неделе отмечается нормализация изначально повышенного уровня гормона. Влияние оланзапина на уровень пролактина у мужчин сходно с клозапином и кветиапином, в то время как у женщин его влияние зависит от исходных (фоновых) показателей гормона. При исходно нормативных уровнях пролактина оланзапин не оказывает своего пролактогенного действия; при цифрах, превышающих 1000 мМЕ/л, происходит снижение и нормализация уровня гормона к 6-8 неделе терапии, а у пациенток с уровнем пролактина менее 1000 мМЕ/л терапия оланзапином приводит к повышению его содержания через месяц терапии с последующем его снижением и, в ряде случаев, нормализацией к 6-8 неделе.

Проведенный корреляционный анализ показывает, что у женщин при применении более высоких доз рисперидона повышение уровня пролактина к 3-4 неделе терапии более значительно (r = 0,37; p = 0,02), тогда как более высокие дозы кветиапина приводят к более выраженному снижению исходно высоких уровней гормона (r = –0,37; p = 0,029). Наши данные о наличии отрицательных корреляционных связей между высоким уровнем пролактина при терапии амисульпридом у мужчин и женщин (r = –0,53; p = 0,004 и r = –0,57; p = 0,03) и при терапии клозапином у женщин и эффективностью терапии могут свидетельствовать о том, что более значительное повышение от исходных уровней пролактина имеет неблагоприятное прогностическое значение для эффективности терапии указанными препаратами.

Обнаруженные нами различия в уровнях пролактина при терапии антипсихотиками между женщинами и мужчинами на всех этапах исследования свидетельствуют об участии в развитии гипрепролактинемии фактора полового диморфизма, связанного с определенной гендерной спецификой гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимодействий у женщин, что согласуется с данными, приводимыми в исследованиях Grunder G. (1999), Canuso C.M. (2002) и Perkins D.O. (2003).

1.3. Клинические проявления синдрома гиперпролактинемии

Клиническая картина гиперпролактинемии различается в зависимости от пола. В первую очередь гиперпролактинемия приводит к нарушениям половой функции.

У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла, которые могут проявлятся аменореей (отсутствие менструации 6 мес. и более), олигоменореей (скудные менструации 1 раз в 2-3 мес.), опсоменореей (запаздывающие менструации с удлиненным интервалом 5-8 нед.), ановуляторными циклами (менструальные циклы без овуляции и образования жёлтого тела), менометроррагией (обильными менструациями), укорочением лютеиновой фазы и бесплодием. Кроме того отмечается нагрубание и болезненность молочных желез. У мужчин снижается половое влечение и потенция, развиваются олигозооспермия и бесплодие.

Следует сказать о том, что по сути патогномоничным симптомом синдрома ГП является галакторея. В этом случае также имеются половые различия. У женщин галакторея, не связанная с беременностью и кормлением, встречается, по мнению разных авторов, от 30 до 80 % случаев и связана с нормальным или повышенным содержанием эстрогенов [2,17]. Истечение жидкости из сосков, напоминающее галакторею, может наблюдаться и в отсутствии гиперпролактинемии – при паппиломатозе и раке молочной железы. Поэтому важно исключить указанные заболевания молочных желёз.

Как у мужчин, так и у женщин степень выраженности галактореи различна – от выделения нескольких капель лишь при надавливании на молочную железу, до спонтанной галактореи. В зависимости от этого галакторея подразделяется на несколько вариантов: интермиттирующую (непостоянную); одиночные капли при сильном надавливании на молочные железы; обильные выделения при несильном надавливании на молочные железы; спонтанные выделения из молочной железы.

Не следует забывать и о том, что недостаточность эстрогенов при гиперпролактинемии у женщин, которая встречается довольно часто, является также причиной повышения массы тела, задержки жидкости (отеков) и остеопороза. У больных с гиперпролактинемией может иметь место «нечистота кожных покровов» в виде акне, а также может развиваться гирсутизм. У мужчин гиперпролактинемия может сопровождаться гинекомастией (увеличением молочных желез), размягчением яичек, реже встречаются остеопороз и акне.

Частота встречаемости аменореи и других расстройств менструального цикла длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет на фоне приема типичных нейролептиков составляет от 5 до 85% [9,14,20]. По данным Таллера М.Б. (1986) [26], терапия галоперидолом в рецидивах у 27,9% больных шизофренией приводила к дисфункции половых желез, а при приеме препарата в период ремиссии у 24,3% больных. При увеличении периода психофармакотерапии количество больных с дисфункцией половых желез увеличивалось. Гурович И.Я. в своем исследовании (1971) описал случаи аменореи и лактореи при терапии трифтазином и метеразином. В то же время он отметил, что комплекс эндокринных нарушений (аменорея, лакторея, усиление либидо у женщин, гинекомастия и импотенция у мужчин) в большей степени относится к терапии аминазином и значительно реже наблюдается при лечении другими препаратами. Описывая эндокринные осложнения у психически больных женщин, принимающих аминазин, Свет-Молдавская Е.Д. (1957) [125] отметила деформацию молочных желез у молодых девушек с явлениями галактореи различной степени выраженности: от выделения молозива только при надавливании до самопроизвольного струйного истечения молока. Pomme B. с соавт. (1965), проведя обзор литературных данных, пришли к выводу, что нейролептики фенотиазиновой группы чаще других вызывают галакторею и половые расстройства.

По мнению Molinski H. (1978), аменорея встречается в 20,6% случаев от общего количества женщин с эндогенным процессом, опсоменорея в 54,8% случаев. Несколько реже наблюдаются расстройства менструального цикла, которые представлены преходящими маточными кровотечениями. Частота их оценивается различными авторами от 10,3% (Molinski H., 1978) до 21,9% (Брутман В.И., 1989), Архипова Н.А. (1981) [1], проанализировав обширный клинический и морфологический материал, описала у женщин с различными формами шизофрении состояние эндокринно-гинекологической нормы в 24% случаев, синдром гипофункции с аменореей и ановуляторными циклами в 30% случаев. Ею же были описаны преходящие нарушения менструальной функции, куда входили дисфункциональные маточные кровотечения, «выпадения» циклов, отсутствие менструаций до 6 месяцев. Все перечисленные нарушения встречались в33% случаев и были определены как стресс-синдром. Автор не связывал эти нарушения менструальной функции и обнаруженную дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси с применением длительной психофармакотерапии, но отмечала зависимость нарушений менструальной функции от типа течения шизофрении. В проведенном ею исследовании синдром гипофункции со стойкой олиго-опсо-аменореей наблюдался до 70% случаев при непрерывно-прогредиентной формеэтого заболевания. Полное сохранение менструальной функции или кратковременные расстройства встречались преимущественно (до 90% случаев) при приступообразно-прогредиентном течении шизофрении с длительностью заболевания более 5 лет.

Частота встречаемости галактореи колеблется от 7% до 26%, по данным Robinson B. (1957); от 10% до 90%, по данным Pomme B. и др. (1965) и до 19% случаев, по данным Haddad P.M. и др. (2001).

В ряде исследований отмечалось, что эглонил дает наибольший лактогенный и анаболический эффект у психически здоровых людей и животных, что в малых дозах вызывает гиперменструальную реакцию и угнетает ее в больших дозах [23,33]. Аналог эглонила амисульприд, по данным Fric M. и Laux G. (2003), также вызывал клинические проявления гиперпролактинемии. При терапии сульпиридом отмечено повышение веса, гиперпролактинемия, снижение уровней прогрестерона на 20 день, эстрадиола – на 10-20 день и изменения соотношения эстрадиол/тестостерон в сторону андрогении [30].

По данным Stanniland C. и Taylor D. (2000), оланзапин вызывает меньше потенциально пролактин-зависимых побочных эффектов (галакторея, набухание молочных желез, нарушение менструального цикла, сексуальные дисфункции), чем рисперидон. В проводившемся двойном слепом рандомизированном исследовании рисперидона и оланзапина в обеих группах у очень небольшой части пациентов (менее 2%) наблюдались побочные эффекты, отчетливо связанные с повышением уровня пролактина (галакторея или гинекомастия). Кроме того были обнаружены побочные эффекты, которые могут вызываться повышенным уровнем пролактина, но они часто обусловлены иными соматическими или психическими заболеваниями (снижение либидо, боли в молочной железе, сексуальные нарушения, отсутствие эякуляции, аноргазмия, дисменорея, импотенция), однако частота каждого из этих побочных эффектов также была не выше 2% [44]. Kim K.S. с соавт. (2002) при исследовании 20 пациенток с шизофренией отмечали, что перевод их с терапии рисперидоном на терапию оланзапином приводил к редукции гиперпролактинемии и сопутствующих клинических проявлений, т.е. купированию аменореи и нормализации менструального цикла и восстановлению сексуального влечения.

Однако, несмотря на то, что такие антипсихотики (клозапин, оланзапин, кветиапин) ассоциируются с наименьшим влиянием на уровень пролактина, есть сведения о нарушениях менструального цикла и во время приема этих препаратов. По данным Bobes J. с соавт. (2003), частота репродуктивных нарушений (гинекомастия, меноррагии, аменорея и галакторея) при терапии оланзапином составляет 6,4%, а кветиапином – 2,7%. В исследовании Таллера М.Б. (1986), терапия клозапином приводила к дисфункции половых желез у 25% пациентов в периоды рецидивов психического заболевания и у 16% – в состоянии ремиссии.

Дискутируемым в настоящее время остается и вопрос о сексуальных дисфункциях, возникающих у пациентов с шизофренией в связи с антипсихотической терапией. Многими исследователями считается более значимым влияние самого психического заболевания (позитивной и негативной симптоматики), госпитализма, социальной стигматизации на сексуальную сферу, по сравнению с влиянием нейролептиков (Raboch J., 1984; Bell C.E., Wringer P.H., 1993) [32,92]. Тем не менее, с 60-х годов в литературе отмечено появление публикации о нейролептогенных сексуальных нарушениях. Это сообщения о сексуальных дисфункциях при терапии тиоридазином, этаперазином, трифтазином, галоперидолом, модитеном-депо. Распространенность этих нарушений, по данным разных авторов, составила от 12 до 100% [54,74]. Нейролептогенные сексуальные расстройства, соответствующие трем фазам полового цикла, могут проявляться в виде нарушения либидо, физиологического возбуждения и оргазма (включая эякуляцию у мужчин). Исследователями рассматривается четыре возможных механизма влияния нейролептиков на сексуальность: центральный неспецифический (седация, экстрапирамидные расстройства и т.п.); центральный специфический (влияние нейролептиков на рецепторы лимбической системы – антагонизм дофамина снижает влечение, эрекцию и эякуляцию, а блокада серотонина, наоборот, усиливает сексуальное функционирование); периферический (влияние на симпатическую и парасимпатическую иннервацию посредством адрено- и холинорецепторов), и, наконец, нейроэндокринный механизм. Существует мнение, что гиперпролактинемия подавляет сексуальную активность на всех уровнях: влечение, возбуждение, оргазм [109]. Соответственно предполагается, что данные эффекты у препаратов, не вызывающих подъема уровня пролактина, должны встречаться реже чем у традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков, вызывающих гиперпролактинемию (рисперидон, амисульприд, сульпирид) [39,47].

В крупном исследовании 669 пациентов с шизофренией, получающих атипичные антипсихотики и галоперидол, выявлено, что частота сексуальных дисфункций была достаточно высокой во время приема галоперидола (28,1%), а также оланзапина (35,3%), кветиапина (18,2%) и рисперидона (43,2%). Сексуальные дисфункции были дозозависимыми при терапии галоперидолом, рисперидоном и оланзапином. Рисперидон и оланзапин характеризовались наиболее высоким риском сексуальных и других репродуктивных побочных эффектов по сравнению с галоперидолом. При терапии кветиапином риск развития сексуальных дисфункций в период кратковременной терапии оказался наименьшим (<12 недель) [34]. Исследований, посвященных сексуальным нарушениям в связи с приемом атипичных нейролептиков, а так же сравнительных данных с плацебо и с типичными препаратами явно недостаточно. И все-таки есть данные о том, что при терапии оланзапином у 0,7% мужчин возникает нарушения эрекции, у 0,2% – патология эякуляции, аноргазмия менее чем у 0,1%, приапизм – у 0,1% [109]. По данным Hamner M.B., Goldstein J.M. (1998) и Knegtering R., Castelein S. (2004), частота развития сексуальных нарушений при применении кветиапина оказалась меньше, чем при назначении традиционных нейролептиков и рисперидона. Goldstein J.M. с соавт. (1998) также отмечали очень низкую частоту (0,1%) репродуктивных или гормональных дисфункций у 2387 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, получавших кветиапин в контролируемых исследованиях, что, вероятно, связано с отсутствием гиперпролактинемии. В то же время в исследовании 36 пациентов, получавших кветиапин, Atmaca M. с соавт. (2005) обнаружили значимые сексуальные дисфункции, среди которых наиболее частыми было снижение либидо как у мужчин (31,8%) так и у женщин (28,6%). Однако значимой корреляции между показателями ASEX шкалы, измеряющей сексуальные нарушения, и уровнем пролактина обнаружено не было. Данные результаты показывают, что сексуальные дисфункции являются очень важной проблемой даже при лечении такими АА, как кветиапин, назначение которого связано с наименьшим риском развития гиперпролактинемии и других гормональных дисфункций.

Несмотря на то, что одни авторы связывают побочные эффекты, характеризующиеся нарушением сексуальной функции, с повышением уровня пролактина [75], имеются и другие мнения относительно нейроэндокринных механизмов, участвующих в развитии указанных расстройств. Так Segraves R.T. с соавт. (1989) показали, что сексуальные нарушения связаны с высоким уровнем пролактина у мужчин, но не у женщин. Kleinberg D.L. с соавт. (1999) удалось выявить такую связь у женщин, но она отсутствовала у мужчин. При этом исследователи обратили внимание на то, что массивная гиперпролактинемия (свыше 200 нг/мл), которая инвариантно обуславливает сексуальные нарушения, при лечении нейролептиками не наблюдалась. В связи с этим высказывались предположения о том, что большее воздействие на сексуальное функционирование оказывает не столько гиперпролактинемия, сколько непосредственно вызывыемое нейролептиками уменьшение секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов [цит. по 13]. Как видно из приведенного обзора, ответы на многие вопросы остаются открытыми.

При исследовании частоты встречаемости и клинических характеристик синдрома ГП при купирующей терапии АА в сравнении с традиционным нейролептиком галоперидолом мы получили данные, представленные в табл. 2.

Табл. 2.

Как видно из табл. 2, клиническая структура синдрома ГП у женщин при купирующей терапии нейролептическими препаратами характеризуется НМЦ, галактореей, снижением либидо, а также нагрубанием и болезненностью молочных желез (исключение составляют пациентки при терапии кветиапином, у которых изменений в молочных железах не наблюдается). У мужчин клиническая структура синдрома включает снижение либидо при терапии всеми нейролептиками, нарушения эректильной и эякуляторной функций при терапии рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом, а также галакторею и гинекомастию при терапии рисперидоном и галоперидолом.

Исследование динамики частоты встречаемости и выраженности галактореи и сопоставление клинических показателей с уровнем пролактина показывает, что рисперидон, амисульприд, галоперидол и частично оланзапин, достоверно повышая секрецию пролактина, приводят к развитию галактореи в основном у больных женского пола. Терапия клозапином и кветиапином характеризуется отсутствием формирования галактореи, в связи с тем, что эти препараты не влияют на уровень пролактина. Следует также подчеркнуть, что галакторея, сопутствующая гиперпролактинемии, в большинстве случаев частично или полностью купируется после нормализации показателей пролактина при терапии клозапином, оланзапином и кветиапином.

Вместе с тем нами показано, что динамика снижения уровней пролактина опережает по времени уменьшение выраженности проявлений галактореи у женщин при терапии клозапином. По всей вероятности, существует «рефрактерный» период, необходимый для восстановления нарушенного пролактино-гонадного баланса и нормализации функционального состояния в системе гипофиз-гонады-молочные железы. Отдельные случаи галактореи у женщин, обнаруженные при нормативных показателях пролактина, отчасти можно объяснить изменением соотношения биологически активной и иммунореактивной (макропролактин) изоформ пролактина – увеличением содержания первой и уменьшением концентрации второй изоформ (Лавин Л., 1999). Нельзя не отметить и тот факт, что развитие галактореи достоверно чаще (p<0,01) происходит у женщин по сравнению с мужчинами, независимо от применяемого препарата. Это со всей очевидностью связано с особенностями в регуляции и функционировании системы гипофиз-яичники-молочные железы у женщин, что подтверждается и тем фактом, что галакторея у женщин сопровождается нагрубанием и болезненностью молочных желез.

При исследовании влияния купирующей нейролептической терапии на сексуальные функции у больных нами показано, что терапия рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом, сопровождается значимым увеличением частоты встречаемости и усилением выраженности сексуальных дисфункций у женщин на всех этапах терапии, независимо от терапевтического эффекта, причем оланзапин, клозапин и галоперидол вызывают дозозависимое снижение полового влечения на 6-8 неделях купирующей терапии (r=0,63, p=0,02; r=0,57, p=0,01; r=0,71, p=0,001 соответственно). В отличие от указанных препаратов, терапия кветиапином и амисульпридом характеризуется отсутствием заметного влияния на сексуальную функцию пациенток. Более того, как частота встречаемости снижения либидо, так и степень ее выраженности при терапии этими препаратами были достоверно (p<0,01) ниже таковых по сравнению с рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (рис. 5).

Рис. 5

У мужчин ни один из изученных препаратов не оказывал заметного влияния на потенцию в период купирующей терапии (табл. 3).

Табл. 3

1.4. Роль гормонального дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ-) оси в развитии НЭД, связанных с нейролептической гиперпролактинемией

Как известно, гиперпролактинемия как физиологическая, так и патологическая реализует свое действие на различных уровнях системы гипоталамус-гипофиз-яичники-матка, а также гипоталамус-гипофиз-молочные железы. Повышение уровня пролактина вызывает снижение секреции ФСГ и ЛГ, приводящее к формированию синдрома гипогонадизма [15]. Эти гормональные изменения приводят к нарушению менструального цикла вплоть до наиболее тяжелой формы аменореи. Аменорея, чаще всего вторичная, нередко является первым симптомом гиперсекреции пролактина и встречается у 30-70% больных с гиперпролактинемией [22,30,49]. Кроме вторичной аменореи наиболее распространенными клиническими симптомами гиперпролактинемии являются бесплодие и галакторея. Вместе с тем, галакторея может выявляться и при сохраненном ритме менструаций [1,2,5,22]). Однако надо отметить, что процент женщин, получающих антипсихотическую терапию, у которых наблюдается аменорея (³33%), примерно в два раза больше женщин с галактореей, находящихся на психиатрическом лечении [101]. По мнению Thorner M. и соавт. (1998), это может объясняться тем, что развитие галактореи зависит от длительности гиперпролактинемии и степени снижения уровней половых гормонов. Эти авторы полагают, что у женщин с длительной аменореей галакторея встречается реже. По данным Baptista N. и соавт. (1999), назначение антипсихотиков приводит наряду с гиперпролактинемией к снижению эстрадиола и прогестерона и повышению ЛГ и ФСГ у женщин и снижению тестостерона и ДГЭА-сульфата у мужчин. При этом у женщин обнаруживается относительная гиперандрогенемия. При исследовании 67 пациенток, получающих длительное время (около 2-х лет) антипсихотики, была обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция уровня пролактина и половых гормонов (p<0,05) [107]. По данным Markianos M. с соавт. (1999), при переходе с типичных антипсихотиков на клозапин и рисперидон происходило изменение уровней пролактина и кортизола и отмечалось отсутствие изменений уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона.

Кветиапин, по данным Kaneda Y.и Ohmori T. (2003) [66,67], наряду с отсутствием влияния на уровень пролактина, не вызывал изменений уровня гормонов ГГГ-оси у 9 больных шизофренией мужчин, тогда как рисперидон вызывал разнонаправленные колебания уровней половых гормонов.

Следует также указать на то, что недостаточная секреция ФСГ, ЛГ и эстрогенов на фоне длительной гиперпролактинемии в ряде случаев приводит к развитию остеопороза. [28,73]. Несколько сходная ситуация с гиперпролактинемией отмечается и у мужчин. Обусловленное пролактином снижение уровней, пиков секреции и активности гонадотропин-релизинг-гормонов (TRG) провоцирует уменьшение ЛГ, ФСГ и тестостерона. Пролактин воздействует на яички и вызывает снижение сперматогенеза и активности сперматозоидов [96], приводящее к бесплодию у мужчин даже при сохраненной сексуальной функции. Kotin J. и Buvant J. [цит. по 6] среди обследованных больных с повышенным уровнем пролактина выявили у мужчин импотенцию в 80% случаев, отмечая при этом задержку эякуляции, болезненность при оргазме или его отсутствие.

Большинство исследователей указывают на то, что в первую очередь гиперпролактинемия, возникающая в результате действия психотропных препаратов, приводит к развитию нарушений менструального цикла, а затем и к дисбалансу половых гормонов, вызывая, в частности, аменорею (Кравцова Л.Д., 1976; Lacur L., 1976; Fraser I., 1977) [1,17,21].

Вместе с тем, ряд авторов наряду с выраженной гиперпролактинемией, возникающей у пациентов на терапии рисперидоном, отмечают отсутствие изменений со стороны гормонов гонадной оси, включая эстрадиол, ЛГ, ФСГ и тестостерон, и вследствие этого отсутствие клинических проявлений [80,81]. Другие исследователи описывают снижение уровня тестостерона, снижение либидо и эрекции на фоне терапии рисперидоном, и купирование данной симптоматики после отмены препарата или перевода больных на оланзипин (Shiwach R.S., Carmody T.J., 1998; Ruth A. и соавт., 1999) [97,104].

Более того, некоторые исследования показали отсутствие различий в уровне пролактина у пациенток с шизофренией с нарушениями менструального цикла и без них [70,91,94]. Взаимосвязь пролактина и половых гормонов описывалась лишь в единичных исследованиях, при этом представленные результаты были достаточно противоречивы. В исследовании, проводимом на пациентах, госпитализированных с острой психотической симптоматикой, не обнаружено корреляции между уровнем пролактина и эстрадиола и различий между уровнем эстрадиола у пациентов как при терапии антипсихотиками, так и после ее прекращения [63,89]. В другом исследовании амбулаторных пациенток с шизофренией была обнаружена отрицательная корреляция между пролактином и уровнем эстрадиола [107]. Интересно, что в обоих этих исследованиях, также как и в других [87,94], приводились данные о снижении уровня эстрадиола у женщин с шизофренией, однако данные о причинах этого отсутствовали. В своем исследовании Canuso C.M. с соавт. (2002) исследовали связь гиперпролактинемии, высокой частоты менструальных нарушений и низкого уровня эстрогенов у пациенток с шизофренией и шизоаффективным расстройством. С этой целью сравнивались группы больных, получающих антипсихотики с пролактин-стимулирующим действием (галоперидол, флуфеназин, перфеназин и рисперидон) и атипичные нейролептики, не влияющие на уровень пролактина (оланзапин и клозапин); также сравнивались группы с повышенным и нормальным уровнем пролактина. Менструальные дисфункции были обнаружены с равной частотой при терапии типичными и атипичными нейролептиками, а также – независимо от наличия или отсутствия гиперпролактинемии. Корреляции между уровнями пролактина с одной стороны, и уровнями эстрадиола и прогестерона – с другой обнаружено не было. Кроме того, у большинства пациенток уровни эстрадиола были ниже нормативных показателей независимо от назначаемых препаратов. Даже у пациенток, имевших регулярный менструальный цикл и нормальный уровень пролактина, отмечалось снижение уровня эстрадиола. Результаты этого исследования позволяют предположить, что высокая частота менструальных расстройств, обнаруженных у пациенток с шизофренией, связан не только с воздействием нейролептиков на секрецию пролактина, но и с другими факторами. Помимо этого, существуют данные, что аменорея может быть обусловлена анаболическим эффектом, когда ожирение приводит к дисбалансу ЛГ и ФСГ и ацикличности их секреции [25].

Как видно из представленных данных, изучению репродуктивных дисфункций, развивающихся в процессе нейролептической терапии у женщин, которые проявляются прежде всего в нарушениях менструального цикла, посвящено довольно много научных исследований как в нашей стране, так и за рубежом. В настоящее время выдвигается гипотеза, согласно которой основным фактором в развитии нейролептических НМЦ является гиперпролактинемия, непосредственно приводящая к нарушению функционирования ГГГ-оси. Как известно, с одной стороны гиперпролактинемия тормозит гонадотропин секретирующую функцию гипофиза, во-первых, непосредственно путем блокады спонтанного пика секреции ЛГ, во-вторых, опосредовано – снижая чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, тем самым ингибируя выделение РГЛГ, а это в свою очередь приводит к отсутствию стимулирующего действия РГЛГ на ЛГ и ФСГ [2,17]. С другой стороны, стороны гиперпролактинемия непосредственно влияет на синтез эстрадиола в яичниках: пролактин, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов на уровне яичников, тормозит влияние гонадотропинов на стероидогенез и снижает чувствительность яичников к экзогенным и эндогенным гонадотропинам. Кроме того, показано, что пролактин при добавлении к культуре гранулезных клеток преовуляторных фолликулов оказывает ингибирующее действие на синтез эстрадиола и прогестерона [2,21,22]. В этой связи в большинстве работ приводятся данные о значительном влиянии атипичных антипсихотиков рисперидона и амисульприда на развитие НМЦ, тогда как в ряде других исследований действие таких атипичных антипсихотиков, как клозапин, оланзапин, кветиапин, характеризуется отсутствием заметного влияния на секрецию пролактина и, как следствие, отсутствием заметного влияния на развитие НМЦ [54,71,75,89].

Наши данные по изучению репродуктивных дисфункций у женщин, развивающихся в процессе нейролептической терапии и проявляющихся прежде всего в НМЦ, представлены на рис. 6

Рис. 6

Как видно из данных рис. 6, доли пациенток с НМЦ, развившимися до включения в настоящее исследование, во всех группах не различаются. Частота развития НМЦ у пациенток при терапии рисперидоном и амисульпридом оказалась достоверно (p<0,01) выше по сравнению как с оланзапином, клозапином и кветиапином, так и с галоперидолом. Вместе с тем, частота развития НМЦ у больных в группах оланзапина, клозапина, кветиапина и галоперидола практически одинакова, несмотря на то, что галоперидол как типичный представитель класса нейролептиков, как по нашим данным, так и по данным Prentice D.S. (1992), Bobes J. (2003) и Nakajima M. (2005), отличается от оланзапина, клозапина и кветиапина по влиянию на секрецию пролактина и сопоставим по указанному действию с рисперидоном и амисульпридом.

Полученные данные явились основанием для выдвижения гипотезы, согласно которой на развитие нейролептических НМЦ помимо гиперпролактинемии влияют нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Для выяснения специфики дисбаланса ГГГ-оси, приводящего к развитию нейролептических НМЦ, мы провели исследование уровней периферических (эстрадиол и тестостерон) и гонадотропных (ЛГ и ФСГ) гормонов у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом.

Сравнительный анализ динамики содержания эстрадиола в крови у этих пациенток обнаруживает одинаковое снижение уровней гормона как в процессе терапии атипичными антипсихотиками, так и классическим – галоперидолом. При этом данные изменения выраженны и статистически значимы уже на 3-4 неделе исследования при терапии клозапином, оланзапином и кветиапином для фолликулиновой и лютеиновой фаз, тогда как при терапии галоперидолом снижение содержания эстрадиола у женщин характерно для фолликулиновой фазы. Средние общегрупповые значения эстрадиола на всех этапах исследования не имели статистически значимых межгрупповых различий (рис. 7).

Рис. 7.

По частоте встречаемости пациенток с уровнем эстрадиола ниже референтных показателей до включения в исследование группы не различались между собой и находились в пределах 42,8%-53% случаев. Можно предположить, что этот факт был связан с высокими (превышающими нормативные) показателями уровней пролактина у этих больных до включения в исследование и полностью подтверждает гипотезу о влиянии гиперпролактинемии на снижение секреции эстрадиола как на центральном (гипофиз) – (влияние на секрецию ЛГ и ФС), так и на периферическом (яичники) – (влияние на секрецию эстрадиола и тестостерона) уровнях (Балаболкин М.И., 1998; Perkins.D., 2003).

Исходя из этой гипотезы, следовало ожидать уменьшения частоты встречаемости женщин со снижением уровня эстрадиола при терапии клозапином и кветиапином, в связи с достоверным снижением у них уровней пролактина, и, напротив, увеличение их доли при терапии галоперидолом и оланзапином, где уровень пролактина в ряде случаев повышается. Однако обнаружилась довольно неожиданная картина: частота встречаемости женщин со снижением (ниже нормативных показателей) уровня эстрадиола в группах клозапина, оланзапина, и кветиапина достоверно (p<0,01) возрастала уже к 3-4 неделе, оставаясь без изменений к 6-8 неделе терапии, тогда как при терапии галоперидолом доля указанных пациенток достоверно (p<0,01) увеличивалась только к 6-8 неделе терапии. Количество пациенток с уровнем эстрадиола ниже нормативных показателей к концу терапии (6-8 неделя) было сопоставимым во всех группах и составляло от 72,9%-85,3% случаев. Причем только при терапии клозапином (фоновые показатели), оланзапином (фон, 3-4 и 6-8 неделя) и галоперидолом (6-8 неделя) найдены отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня эстрадиола и пролактина, т.е. чем выше был уровень пролактина, тем ниже уровень эстрадиола.

Исходя из полученных данных, можно предположить следующее. С одной стороны, наличие гиперпролактинемии является как бы «пусковым» фактором, приводящим к нарушению секреции эстрадиола, для нормализации уровня которого помимо снижения уровня пролактина необходимо определенное время для восстановления баланса в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе. То есть, по-видимому, существует определенный «рефрактерный» период между снижением уровня пролактина и восстановлением уровня эстрадиола.

С другой стороны, в формировании нарушений репродуктивной сферы (а именно – НМЦ) у женщин принимают участие изменения уровней и других гормонов гонадной оси, в частности, тестостерона. Дальнейшие наши исследования подтвердили это предположение. Было выявлено, что динамика уровня тестостерона была противоположна по отношению к изменениям эстрадиола. Было обнаружено, что для терапии клозапином, оланзапином и кветиапином характерно статистически значимое повышение уровня тестостерона к 6-8 неделе, а галоперидолом – уже к 3-4 неделе (рис. 8).

Рис. 8.

Обращает на себя внимание тот факт, что в отличие от эстрадиола, фоновые уровни тестостерона у всех пациенток находились в нормативном диапазоне, и лишь к 3-4 неделе резко возрастало число пациенток с повышенным уровнем тестостерона при терапии всеми исследуемыми препаратами (от 59% до 74,2%). Тем не менее, лишь к 6-8 неделе у части из них уровень тестостерона превысил нормативные показатели (17,6%–26,0% случаев). Число пациенток с повышением уровня тестостерона, а также пациенток с увеличением тестостерона, превышающим нормативные показатели (0,2-4 нмоль/л), встречалось с одинаковой частотой при терапии всеми исследуемыми препаратами. Исходя из полученных данных, можно высказать предположение, что в повышении уровня тестостерона ключевую роль играет снижение уровня эстрадиола, и в меньшей степени – изменение уровня пролактина. Это предположение подтверждается и тем фактом, что низкие уровни эстрадиола коррелируют с высокими значениями тестостерона на всех этапах терапии как атипичными антипсихотиками, так и классическим нейролептиком галоперидолом, что свидетельствует об уменьшении соотношения «эстрадиол/тестостерон», тогда как корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и тестостерона более слабые и выявляются не на всех этапах терапии. Таким образом, в исследовании было выявлено, что не только эстрадиол и тестостерон, но и эстрадиол и пролактин находятся в реципрокных взаимоотношениях.

Кроме того, выявлен однонаправленный характер изменений гонадотропинов, а именно – снижение уровней ЛГ и ФСГ на всех этапах терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом (причем эти изменения статистически достоверны (р<0,01) при терапии галоперидолом и оланзапином). Обнаруженные изменения гонадотропинов в основном характерны для фолликулиновой фазы.

Таким образом, наши данные по выявлению причин развития НМЦ при терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом подтверждают выдвинутую нами гипотезу, согласно которой в развитии нарушения менструальной функции при нейролептической терапии помимо гиперпролактинемии важную роль играет дисбаланс в уровнях периферических гонадных гормонов (снижение соотношения эстрадиол/тестостерон), а также снижение уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Пусковым механизмом, приводящим к снижению уровня эстрадиола, со всей очевидностью является изначально высокий уровень пролактина у больных до начала терапии в группах клозапина и кветиапина, а также более выраженное влияние оланзапина и галоперидола на нарушение секреции пролактина, ЛГ и ФСГ, которое также приводит к вышеуказанному дисбалансу уровней периферических гормонов.

5. Методы коррекции нейролептической гиперпролактинемии

Имеющиеся на настоящий момент литературные данные о проведении коррекционных мероприятий с целью минимизации нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией носят единичный характер [10,50,55].

Учитывая механизм развития патологической гиперпролактинемии, к которой относится, например, нейролептической, имеется возможность ее купирования с помощью корректоров.

С этой целью в эндокринологической практике используют различные фармакологические препараты, которые по механизмам дофаминостимулирующего эффекта разделяются на ряд групп [17].

К первой группе относятся предшественники дофамина – леводопа, а также комбинированные препараты типа накома и мадопара. Однако в связи с побочным действием, которое обусловлено периферическим дофамином, предпочтение в терапии гиперпролактинемии отдается препаратам второй группы – стимуляторам центральных и периферических дофаминовых рецепторов: бромокриптин, лизурид, перголид, амантадин, лерготрил и др. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение получил бромокриптин. При выборе препарата для коррекции нейролептической гиперпролактинемии в психиатрической практике необходимо учитывать его фармакологические свойства: эффективность в отношении подавления секреции пролактина (выраженность пролактин-ингибирующего действия), селективность – преобладание центрального действия (воздействие на D₂-рецепторы лактотропных клеток), длительность действия, переносимость, удобство дозирования. Бромокриптин относится к эрголиновым стимуляторам центральных дофаминовых рецепторов короткого действия и по данным литературы является препаратом выбора, с назначения которого следует начинать терапию гиперпролактинемических состояний [22]. Он характеризуется минимальной продолжительностью пролактин-ингибирующего действия, что позволяет выбирать оптимальный режим дозирования в каждом конкретном случае. Немаловажным фактором для применения препарата является его ценовая доступность для больных. В последние годы разработаны препараты длительного действия, также относящиеся ко 2-й группе, такие как парлодел LAR и достинекс. Длительный опыт применения препаратов 2-й группы показал, что часть больных с ГП остаются резистентными к терапии и для снижения уровня пролактина требуются высокие дозы корректоров, что, естественно, связано с возможными осложнениями. В связи с этим был разработан новый D₂-агонист норпролак, не относящийся к производным спорыньи, который нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к бромокриптину [17].

В доступной нам отечественной литературе было найдено единственное сообщение о применении бромокриптина в качестве корректора эндокринных побочных эффектов, связанных с повышением уровня пролактина в крови у больных с биполярным и шизоаффективным расстройствами при терапии рисперидоном и галоперидолом [19]. В нем указано, что проводилась коррекция гиперпролактинемии (уровень пролактина не превышал 1200 мМЕ/л) назначением бромокриптина в дозе 2,5 мг/сутки в течение месяца, что приводило к нормализации уровня пролактина в крови. Больные с уровнем пролактина свыше 1400 мМЕ/л нуждались в более продолжительной терапии бромокриптином в дозе до 5 мг/сутки в течение 1,5-2 месяцев.

Данные немногочисленных зарубежных источников свидетельствуют об успешном использовании агонистов дофамина для коррекции нейролептической гиперпролактинемии [55,83]. С этой целью, если установлено, что гиперпролактинемия связана с применением антипсихотика, в первую очередь, по мнению Perkins D. (2003), следует рассматривать возможность некоторого снижения дозы антипсихотического препарата или перевод пациента на антипсихотик, не вызывающий развитие гиперпролактинемии. С другой стороны, если принято решение о целесообразности медикаментозной коррекции гиперпролактинемии, следует учитывать, что бромокриптин купирует ее проявления, однако, будучи агонистом D₂-рецепторов, может способствовать экзацербации процесса за счет повышения содержания дофамина. Вместе с тем, имеется ряд публикаций об успешном применении бромокриптина, амантадина и каберголина для коррекции нейролептической гиперпролактинемии без обострения психотической симптоматики [40,83,111].

Так Tollin S.R. (2000) проводил коррекцию бромокриптином и каберголином четырем больным с рисперидон-индуцированной гиперпролактинемией и признаками гипогонадизма. Удачное сочетание основной терапии и корректоров позволило, спустя некоторое время, снизить уровень пролактина и устранить симптомы гипогонадизма у трех из пролеченных больных. Автор делает вывод о том, что в случае гиперпролактинемии, вызванной рисперидоном, терапия может продолжаться в сочетании с назначением дофаминомиметиков (бромокриптина и достинекса) без риска обострения психотической симптоматики.

Glassner L., Pharm D.C., Biederman J. (2004) с целью коррекции гиперпролактинемии назначали больным шизофренией каберголин в средней дозе 2,13±0,09 мг/нед. После нормализации уровня пролактина у всех пациентов дозу корректора снижали до 1 мг/нед. Средняя длительность терапии каберголином на фоне основной терапии рисперидоном составила 788,5±162,5 дней. Отмечена хорошая толерантность к использованному корректору, при этом побочных эффектов и обострения психотической симптоматики не наблюдалось.

Cavallaro R. и соавт. (2004) провели пилотное исследование применения небольших доз каберголина (0,125-0,250 мг/нед.) в течение 8 недель для коррекции гиперпролактинемии, вызванной приемом рисперидона. В исследование было включено 19 пациентов с диагнозом шизофрения. В результате было достигнуто статистически достоверное снижение уровня пролактина во всех случаях: у 11 пациентов уровень пролактина соответствовал нормативным показателям, и обострения шизофренического процесса не наблюдалось.

В ряде исследований приводятся данные об эффективности фитотерапии эндокринных расстройств, связанных с повышением уровня пролактина, в том числе – при применении рисперидона. Так, по данным Yamado K. и соавт., применение фитопрепарата, состоящего из экстрактов корня пиона и корня солодки в равных весовых соотношениях, назначавшегося по 2,5 г. три раза в день, оказалось эффективным в случае аменореи молодой женщины, получавшей рисперидон в дозах 3-2 мг/сут. (прекратившиеся менструации восстановились через три недели добавочной фитотерапии). Ранее тем же авторским коллективом приводились данные об эффективности применения этого фитопрепарата при гиперпролактинемии у пациентов-мужчин с шизофренией, получавших терапию конвенционными нейролептиками [114,115,116].

Нами было проведено исследование эффективности корректирующей терапии бромокриптином у больных с синдромом ГП, развивающихся в процессе длительной терапии наиболее часто применяемым в психиатрической практике АА рисперидоном у 12 больных. С целью минимизации развития побочных эффектов бромокриптина, доза препарата повышалась постепенно: первые 3 дня – 2,5 мг/сутки, следующие 3 дня – 3,75 мг/сутки, а с 7 дня – 5 мг/сутки. Длительность стандартного курса терапии составляла 1 месяц. В результате постепенной титрации доз в 88% случаев при терапии бромокриптином не возникало побочных эффектов. В 12% случаев возникали диспепсические явления, которые проявлялись в виде тошноты и рвоты. По прошествии 1 недели терапии бромокриптином данные проявления исчезали.

Оценка клинико-эндокринных и гормональных показателей проводилась дважды: до назначения терапии (фон) и через 1 месяц (по ее окончании).

Для оценки эффективности корректирующей терапии бромокриптином нами разработана оригинальная методика, согласно которой к респондерам (R) относятся пациенты со снижением уровня пролактина более чем на 75 % или его нормализацией (3 балла); к частичным респондерам (PR) – больные со снижением уровня пролактина в пределах 30-75 % (2 балла); к нонреспондерам (NR) – больные со снижением уровня пролактина менее 30% (1 балл), отсутствием снижения или повышением содержания (0 баллов) относительно фоновых показателей через месяц стандартного курса.

Результаты терапевтической части исследования показали, что стандартный курс корректирующей терапии бромокриптином у больных с нейролептической ГП оказался эффективным в 85% случаев (рис. 9).

Рис. 9

Структура НЭД у больных с нейролептической ГП, прошедших курс корректирующей терапии бромокриптином, в подавляющем большинстве случаев (82%) носила полиморфный характер и включала клинические проявления как синдрома ГП, так и метаболические нарушения. Лишь в 18% случаев НЭД развивались в виде моносимптома: у женщин это чаще всего проявлялось НМЦ, а у мужчин – снижением либидо.

Несмотря на равную эффективность корректирующей терапии в целом, в группе женщин значимо (p=0,042) преобладали частичные респондеры по сравнению с респондерами (51,9% против 32,7%), тогда как у мужчин подобных различий не отмечено. У мужчин достоверное снижение (р<0,01) и нормализация содержания гормона отмечались как у респондеров, так и у частичных респондеров, тогда как у женщин, несмотря на достоверное (р<0,01) снижение уровня пролактина у респондеров и частичных респондеров, его содержание после стандартного курса у последних продолжало превышать нормативные показатели (рис. 10 и 11).

Рис. 11

Рис. 12

Кроме того, фоновые показатели гормона у женщин-частичных респондеров оказались достоверно (p=0,035) выше, по сравнению с респондерами и нонреспондерами, а у мужчин фоновые показатели пролактина в подгруппах не различались. Таким образом, мы пришли к заключению, что степень выраженности повышения уровня пролактина в сыворотке крови не может служить надежным признаком для прогноза эффективности корректирующей терапии.

Клинико-статистический анализ факторов, влияющих на эффективность терапии бромокриптином, показал, что наиболее благоприятными в плане терапевтического прогноза для корректирующей терапии бромокриптином являются нейроэндокринные дисфункции, структура которых включает в себя клинические проявления синдрома гиперпролактинемии, такие как галакторея и снижение либидо. При этом прогностически более благоприятными для проведения корректирующей терапии бромокриптином оказались пациентки с длительностью заболевания более 7,8±1,4 года и длительностью приема рисперидона более 7 месяцев. Более сложная структура нейроэндокринных дисфункций, включающая метаболические нарушения и нарушения менструального цикла, медленный темп редукции симптоматики, уже на ранних этапах терапии позволяют предположить низкую эффективность стандартного курса корректирующей терапии и предпринять иные, как лечебные, так и диагностические подходы к коррекции нейролептической гиперпролактинемии.

Таким образом, нами подтверждена эффективность корректирующей терапии бромокриптином в отношении нейролептической ГП [10,13].

Необходимо также остановиться на общих вопросах, связанных с профилактикой нейроэндокринных дисфункций у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством.

В первую очередь это касается соблюдения принципа информированного согласия пациентов на проведение терапии антипсихотиками нового поколения. До начала лечения следует объективно информировать больного о спектре нежелательных явлений, т.е. побочных эндокринных эффектов, развивающихся при нейролептической терапии, методах их профилактики, диагностики и коррекции. Важное значение имеет обучение больных доступным методам самоконтроля физического состояния. Так при появлении НМЦ, снижения полового влечения, выделений из молочных желез, гинекомастии, увеличения веса и повышения аппетита необходимо рекомендовать больному немедленно сообщить об этих симптомах лечащему врачу.

Отдельного рассмотрения заслуживают организационные вопросы, связанные с профилактикой нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в процессе терапии атипичными антипсихотиками. Все большее значение приобретает необходимость регулярных профилактических осмотров у психоэндокринолога с обязательным гормональным (пролактин, гормоны ГГГ-оси), эндокринологическим и антропометрическим (выявление клинической симптоматики синдрома ГП) обследованиями больных в процессе как купирующей, так и длительной противорецидивной терапии.

В тех случаях, когда возможность консультации у психоэндокринолога отсутствует, врач-психиатр должен сам осматривать больного с целью выявления симптомов, характерных для нейроэндокринных дисфункций, оценивать их выраженность и значимость. Своевременное выявление НЭД, проведение диагностических и, при необходимости, коррекционных мероприятий, а также выбор оптимальной терапевтической тактики (снижение дозы препарата, замена антипсихотика и т.п.) позволяет улучшить качество жизни пациента, обеспечить соблюдение режима приема нейролептика и повысить комплайентность.

Литература

1. Архипова Н.А. Состояние эндокринных желез у больных шизофренией, длительно лечившихся психофармакологическими средствами (клинико-морфологическое исследование). Дисс. … канд. мед. наук. М. 1981. 160 с.

2. Балаболкин М.И. Заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина / Эндокринология. M. 1998. С. 129-142 (581 с.).

3. Белкин А.И., Лакуста В.Н. Биологическая терапия психических заболеваний. Кишинев. 1983. С. 216.

4. Брутман В.И. Клиника и психопатология эндогенных психических расстройств пограничного уровня, маскированных функциональными эндокринно-гинекологическими нарушениями. Дисс. … канд. мед. наук. М. 1989. С. 180.

5. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium Medicum. 2001. Т. 3. №11. С. 516-524.

6. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Комиссаров П.С., Ермолаева Л.Г. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. Т. 13, Вып. 1. С. 164-169.

7. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Кочетков Я.А. Коррекция нейролептической гиперпролактинемии. Пособие для врачей. - М.: Российский благотворительный фонд «Нет алкоголизму и наркомании (НАН), 2007. - 12 с.

8. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Комиссаров П.С., Кочетков Я.А. Динамика гиперпролактинемии при различных вариантах терапии рисперидоном у женщин с психическими расстройствами // Российский психиатрический журнал. № 6. М. 2003. С. 47-52.

9. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. M. 2004. C. 22-45.

10. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Вяткина В.А. Коррекция нейроэндокринных дисфункций при длительной терапии рисперидоном фазнопротекающих эндогенных психозов у женщин // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М. 2004. С. 65-77.

11. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2005. Т. 15, вып. 1. С. 89-99.

12. Горобец Л.Н. Влияние терапии атипичными антипсихотиками на динамику уровня пролактина у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 140. № 12. М., 2005. С. 667-669.

13. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: ИД «Медпрактика-М», 2007. 312 с.

14. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией. Дисс… докт. медицинских наук. М. 1971. 443 с.

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея аменорея. М.: Медицина. 1985. 253 с.

16. Лаакман Г., Эрентраут З., Кун К., Багай Т., Шюле К. Эндокринология психотропных препаратов // Социальная и клиническая психиатрия. 1998. Т. 8, вып. 2. C. 123-145.

17. Лавин Л. Эндокринология. М. 1999. 1128 с.

18. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи // Новые достижения в терапии психических заболеваний. М. 2002. C. 47-81.

19. Мосолов С.Н., Граненов В.М., Костюкова Е.Г., Горобец Л.Н. Сравнительное исследование уровня пролактина в плазме крови в процессе монотерапии рисперидоном и галоперидолом больных с шизоаффективным и биполярным расстройствами / Новые достижения в терапии психических заболеваний под редакцией проф. С. Н. Мосолова.- М. - 2002. - С. 172-179.

20. Полищук И.А. Эндокринологические вопросы психиатрии // Труды государственного научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева. Л. 1963. С. 157-170.

21. Потемкин В.В. Эндокринология М. 1986. 411с.

22. Прилепская В.Н. Гиперпролактиновая аменорея. Эффективность лечения бромокриптином // Consilium Medicum, Гинекология. 2000. Т.2. № 5.

23. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина. 1988. 254 с.

24. Свет-Молдавская Е.Д. Некоторые вопросы патогенеза менструальных расстройств у женщин, страдающих психическими заболеваниями // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1957 (приложение). С. 75-77.

25. Специвцева В.Г., Зубовский Г.А., Беюл Е.А. Гормональный профиль и показатель адипоцитов у больных экзогенно-конституциональным ожирением // Современ. терапевтические возможности эндокринных нарушений: тез. докл. симпозиума. М. 1978. С. 101-107.

26. Таллер М.Б. Психофармакотерапия и морфоконституциональная предиспозиция в генезе эндокринных расстройств больных шизофренией. Дисс. … канд. мед. наук. М. 1986. 168 с.

27. Aono T., Shioji T., Kinyasa T. et al. Clinical and Endocrinological Analyses of Patients with Galactorrhea and Menstrual disorders due to Sulpiride or Metoclopramide // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. Vol. 47, №3. P. 675-680.

28. Ataya К., Mercado A., Kartaginer J. et al. Bone density and reproductive hormones in patients with neuroleptic-induced hyperprolactinemia // Fertil. Steril. 1988. 50. Р. 876-881.

29. Atmaca M., Kuloglu M., Tezcan E. A new atypical antipsychotic: quetiapine-induced sexual dysfunctions // Int. J. Impot. Res. 2005. Vol. 17, N 2 (Mar-Apr). P. 201-203.

30. Baptista T., Reyes D., Hernandez L. Antipsychotic drugs and reproductive hormones: relationship to body weight regulation // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. 62(3). Р. 409-417.

31. Beasley C.M. Jr., Magnusson M., Garver D.L. TSH response to TRH and haloperidol response latency in psychoses // Biol. Psychiatry. 1988. 24(4). Р. 423-431.

32. Bell C.E., Wringer P.H., Davidhizar R., Samuels M.E. Self-reported sexual behaviors of schisofrenic clients and noninstitutionalized adults // Persp. Psychiatr. Care. 1993. Vol. 29. P. 30-36.

33. Bern N.A., Nicoll C.S. La hormones hypophysaire et de Leurs activites. Paris. Centre National de la Recherche Scientifigue. 1969. P. 193-208.

34. Bobes J., Garc A-Portilla M.P., Rejas J et al. Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE study // J. Sex. Marital. Ther. 2003. Vol. 29, N. 2, (Mar-Apr). P. 125-147.

35. Borison R.L., Arvanitis L.A., Miller B.G. ICI 204,636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. U.S. SEROQUEL Study Group // J. Clin. Psychopharmacol. 1996. 16. Р. 158-169.

36. Bowden C.R., Voina S.J., Woestenborghs R. et al. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and cultured pituitary cells in vitro // J. Pharmacol. Exp. Ther. 262. 1992. P. 699.

37. Bustillo J.R., Buchanan R.W., Irish D. et al. Differential effect of clozapine on weight: a controlled study // Am. J. Psychiatry. 1996. 153. P. 817-819.

38. Canuso C.M., Goldstein J.M., Wojcik J. et al. Antipsychotic medication, prolactin elevation, and ovarian function in women with schizophrenia and schizoaffective disorder // Psychiatry Res. 2002. Vol. 111, N. 1 (Aug 5). P. 11-20.

39. Cassey D. Side effect profiles of new antipsychotic agents // J. Clin. Psychiatry. 1997. Vol. 58, Suppl. 10. P. 55-62.

40. Cavallaro R., Cocchi F., Angelone S.M. et al. Cabergoline treatment of risperidone - induced hyperprolactinemia: a pilot study // J. Clin. Psychiatry. 2004. Feb; 65 (2). Р. 187-190.

41. Claus A., Bollen J., De Cuyper H. et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a multicentre double-blind comparative study // Acta Psychiatr. Scand. 1992. 85. P. 295-305.

42. Clemens J.A., Smalsting E.B., Sawyer B.D. Antipsychotic drugs stimulate prolactin release. // Psychopharmacologia. – 1974. – 40(2). – P. 123-127.

43. Compton M.T., Miller A.H. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction // Psychopharmacol. Bull. 2002. Vol. 36, N. 1. (Winter). P. 143-164.

44. Conley R.R., Mahmoud R.A. Randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective dizorder // Am. J. Psychiatry. 2000. Vol. 158. P. 765-774.

45. Copolov D.L., Link C.G.G., Kowalcyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204, 636, ‘Seroquel’) and haloperidol in schizophrenia // Psychological Medicine. 2000. 30 (1). Р. 95-105.

46. Crawford A.M., Beasley C.M. Jr., Tollefson G.D. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concttrations // Schizophr. Res., 1997. 26 (1). P. 41-54.

47. Cutler A.J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment // Psychoneuroendocrinology. 2003. Vol. 28, Suppl. 1 (Jan). P. 69-82.

48. De Coster R., Bowden C., Byloos W. et al. Endocrine effects of the new antipsychotic risperidone // The 9 International Congress of Endocrinology. Nice, France. 1992. P. 267.

49. Dickson R.A., Glazer W.M. Neuroleptic-induced hyperprolactinemia // Schizophr. Res. 1999. Vol. 35 (Suppl.). P. 75-86.

50. Doknic M., Pekic S., Zarcjvic V., Medic-Stojanoska M., Dieguez C. Dopaminergic tone and obesity: an insight from prolactinomas treated with bromocriptine // Eur. Endocrinol., 2002, Jul. 147 (1). P. 77-84.

51. Farde L., Nordstrem A.L., Wiesel F.A. et al. Positron emission tomographic analysis of central D_l and D₂ dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side-effects // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. 49. P. 538–544.

52. Fric M, Laux G. Plasma prolactin level and incidence of adverse endocrinologic effects during therapy with atypical neuroleptics // Psychiatr. Prax. 2003. Vol. 30 (May), Suppl. 2. P. 97-101.

53. Gefvert O., Lindstrom B. Time course for dopamin and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients following dosing with 150mg «Seroquel» // CNS Drags. 1996. Vol. 4, N1. P. 68-78.

54. Ghadirian A.M., Chouinard G., Annable L. Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients // J. Nerv. Ment. Dis. 1982. 170. P. 463-467.

55. Glassner L., Pharm D.C., Biederman J. Treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia with a dopamine agonists in children // J. of Child and Adolescent Psychopharm. 2004. Vol: 11. Numb. 4. P. 316-321.

56. Goldstein J.M., Seidman L.J., O'Brien L.M. et al. Impact of normal sexual dimorphisms on sex differences in structural brain abnormalities in schizophrenia assessed by magnetic resonance imaging // Arch. Gen. Psychiatry. 2002. 59. P. 154-164.

57. Gruen P.H., Sachar E.J, Langer G. et al. Prolactin responses to neuroleptics in normal and schizophrenic subjects // Arch. Gen. Psychiatry. 1978. 35. P. 108-116.

58. Gruitelman A., Aparacio N., Mancini A. Release of prolactin during pregnancy: effect of sulpiride // Fertil. and Sterill. 1978. Vol. 30. N 1. P. 30-44.

59. Grunder G., Wetzel H., Schlosser R. Neuroendocrine response to antipsychotics: effects of drug type and gender. // Biol. Psychiatry. 1999. 45 (1). P. 89-97.

60. Haddad P.M., Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management // Drugs. 2004. Vol. 64, N. 20. P. 2291-2314.

61. Hamner M., Waters K.A. Pilot stady on the effects of Seroquel on plazma prolactin in schizophrenia // The 25th Congr. of the Int. Society of Psychoneuroendocrinology. Seattle. 1994 (14-18 Aug). Abstr. N 140.

62. Hammer M. B., Arvantis L. F., Miller B.G. et al. Plasma prolaktin in schizophrenia subjects treated with seroquel (ICI 204,636) // Psychopharmacology Bulletin. 1996. Vol. 32, N. 1. P. 107-110.

63. Huber T.J., Rollnik J., Wihelms J. et al. Estradiol levels in psychotic disorders // Psychoneuroendocrinology. 2001. Vol. 26. P. 27-53.

64. Jonson G. Endocrine disfunction in depression / Handbook of psychiatry and endocrinology. Amsterdam. 1982. P. 237-266.

65. Kane J.M., Cooper T.B., Sachar E.J. et al. Clozapine: plazma levels and prolactin response // Psyhcopharmacology. 1981. Vol. 73. P. 184-187.

66. Kaneda Y. Effects of risperidone on gonadal axis hormones in schizophrenia // Ann Pharmacother. 2001. Vol. 35, N. 12. P. 1523-1527.

67. Kaneda Y., Ohmori T. Effects of quetiapine on gonadal axis hormones in male patients with schizophrenia: a preliminary, open study // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. Vol. 27, 5 (Aug). P. 875-878.

68. Kapur S., Zipursky R.B., Remington G. 5-HT₂ and D₂ receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation // Am. J. Psychiatry. 1998. Vol. 155, (Jul.). Suppl. 7. P. 921-928.

69. Kapur S., Remington G. Dopamine (D₂) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient // Biol. Psychiatry. 2001. Dec 1. Vol. 50, Suppl. 11. P. 873-883.

70. Keks N.A., Copolov D.L., Singh B.S. Abnormal prolactin response to haloperidol challenge in men with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1987. 144. P. 1335-1337.

71. Kim K.S., Pae C.U., Chae J.H. et al. Effects of olanzapine on prolactin levels of female patients with schizophrenia treated with risperidone // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63, N. 5. P. 408-413.

72. Klages U., Hippius H., Muller-Spahn F. Atypical neuroleptics, pharmacology and clinical importance // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1993. Vol. 61, (Nov), Suppl. 11. P. 390-398.

73. Klebanski A., Biller B.M.K., Rosenthal D. Effect of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss // Clin. Endocrinol. Metab. 1988. Vol. 67. P. 124-130.

74. Kleinberg D.L., Davis J.M., De Coster R. Prolactine levels and adverse events in patients treated with risperidone // Clin. Psychopharmacology. 1999. Vol. 19. P. 57-64.

75. Knegtering H., van der Moolen A.E., Castelein S. et al. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? // Psychoneuroendocrinology. 2003. Vol. 28, (Apr), Suppl 2. P. 109-123.

76. Kufferle B., Tauscher J., Asenbaum S. IBZM SPECT imaging of striatal dopamin-2 receptors in psychotic patients treated with the novel antipsychotic substance quetiapine in comparison to clozapine and haloperidol // Psychopharmacology. 1997. Vol. 133. P. 323-328.

77. Lal S., Nair N.P.V. Growth Hormone and Prolactin Responses in Neuropsychiatric Research // Neuroendocrine Correlates in Neurology and Psychiatry. Amsterdam. 1979. P. 359-418.

78. Lee H.S., Kim C.H., Song D.H. et al. Clozapine does not elevate serum prolactin levels in healthy men // Biol. Psychiatry. 1995. Vol. 38, N. 11 (Dec 1). P.762-764.

79. Magharious W., Goff D.C., Amico E. Relationship of gender and menstrual status to symptoms and medication side effects in patients with schizophrenia // Psychiatry Research. 1988. Vol. 77. P. 159-166.

80. Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. Gonadal axis hormones in male schizophrenic patients during treatment with haloperidol and after switch to risperidone // Psychopharmacology Berl. 1999. 143 (3). P. 270-272.

81. Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. Switch from neuroleptics to clozapine does not influence pituitary-gonadal axis hormone levels in male schizophrenic patients // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. 9 (6). P. 533-536.

82. Martin S., Ljo H., Peuskens J. et al. SOLIANOL Study Group. A double-blind, randomised comparative trial of amisulpride versus olanzapine in the treatment of schizophrenia: short-term results at two months. // Curr. Med. Res. Opin. – 2002. – 18 (6). – P. 355-362.

83. Matsuoka I., Nakai T., Miyake M. et al. Effects of bromocriptine in neuroleptic-induced amenorrhoea, galactorrhea and impotence // Jap. J. Psyhiatry Neurol. 1986. 40. P. 639-646.

84. Meltzer H.Y., Daniels S, Fang VS. Clozapine increases rat serum prolactin levels // Life Sci. 1975. 17 (3). P .339-342.

85. Molinski H. Geburtsh und Fraenheilk. 1978. Bd. 38. P. 199-202.

86. Nakajima M., Terao T., Iwata N. et al. Switching female schizophrenic patients to quetiapine from conventional antipsychotic drugs: effects on hyperprolactinemia // Pharmacopsychiatry. 2005. Vol. 38, N. 1. P. 17-19.

87. Oades R.D., Schepker R. Serum gonadal steroid hormones in young schizophrenic patients // Psychoneuroendocrinology. 1994. Vol. 19. P. 373-385.

88. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia a literature review // Clear perspectives. 1997. Vol. 1, Issue 3. Management issues in schizophrenia. 42 p.

89. Perkins D.О. Prolactin- and Endocrine-Related Disorders in Schizophrenia / Medical Illnes and Schizofrenia (ed. by Meyer J.M. and Nasrallah H.A.). Amer. Psychiatr. Publ. Washington, London. 2003. Р. 215-232.

90. Pomme B., Girard J., Debost M. Troubles de la sexualite de Medications psychotropes // Am. Med. Psychol. 1965. Vol. 123, № 4. P. 551-562.

91. Prentice D.S., Deakin J.E.W. Role of neuroleptic drugs and organic mechanisms in the aetiology of menstrual irregularities in schizophrenic women // Schizophrenia Research. 1992. Vol. 6. P. 114.

92. Raboch J. The sexual development and life of female schizophrenic patients. // Arch. S. Behav. 1984. Vol.13. P. 341-349.

93. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds // J. Clin. Psychiatry. 1996. Vol. 57, Suppl. 11. P. 4-11.

94. Riecher-Rossler A., Hafner H., Dutsch-Strobel A. et al. Gonadal function and its influence on psychopathology: a comparison of schizophrenia and non-schizophrenic female inpatients // Archives of Women Mental Health. 1998. Vol. 1. P. 15-26.

95. Robinson B. Brest changes in the Male and Female with Chlorpromazine or Reserpine Therapy // Med. J. Aust. 1957. Vol. 44. P. 239-241.

96. Rogol A.D., Ben-David M., Sheats R. et al. Charge properties of human pituitary and amniotic fluid prolactins // Endocr. Res. Commun. 1975. 2. P. 379-402.

97. Ruth A., Dicson F.R., William M. et al. Hyperprolactinemia and male sexual disfunction // J. Clin. Psychiatry. 1999. Vol. 60, (Febr). P. 2.

98. Sachar E.J., Gruen P.H., Altman N. et al. Use of neuroendocrine techniques in psychopharmacologlcal research / Sachar E.J., ed. Hormones, behavior, and psychopathology. New York: Raven Press. 1976. P. 161-168.

99. Saller C.F., Crupryna M.J., Salama A.I. 5HT₂-receptor blokade by ICI 169,369 and other 5HT₂-antagonists modulates the effects of D₂-dopamine receptor blockade // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. Vol. 253. P. 1162.

100. Saller C.F., Salama A.I. Seroquel: biochemical profil of a potential atypical antipsychotic // Psychopharmacology. 1993. Vol. 112. N 2/3. P. 285-292.

101. Santoni J.P., Saubadu S. Adverse events associated with neuroleptic drugs: focus on neuroendocrine reactions // Acta Ther. 1995. Vol. 21. P.193-204.

102. Seeman P., Lee T., Chau–Wong M. et al. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors // Nature. 1976. 261. P. 717–719.

103. Segraves R.T. Effects of psychotropic drugs on human erection and ejaculation // Arh. Gen. Psychiatry. 1989. Vol. 46. P. 275-284.

104. Shiwach R.S., Carmody T.J. Prolactogenic effect of risperidone in male patients a preliminary study // Acta Psychiatr. Scand. 1998. Vol. 98. P. 81-83.

105. Sinha Y.N. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance // Endocr. Rev. 1995. 16. P. 354-369.

106. Small J.G., Hirsch S.R., Arvanitis L.A., et al. Quetiapine in patients with schizophrenia: a high-and low-dose double blind comparison with placebo // Arch. of Gen. Psychiatry. 1997. Vol. 54. (Jun). P. 549-557.

107. Smith S., Wheeler M.J., Murray R. et al. The effects of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis // J. Clin Psychopharmacol. 2002. Vol. 22, N. 2 (Apr). P. 109-114.

108. Stanniland C., Taylor D. Tolerability of atypical antipsychotics // Drug. Saf. 2000. 22 (3) P. 195-214.

109. Thomas R.E., Barnes М., McPhilips A. Critical analysis and comparison of the side-effect and safety profiles of the new antipsychotics // Brit. J. of Psychiatry. 1999. Vol. 174, Suppl. 38. P. 34-43.

110. Thorner М., Vance М., Laws Е. et al. The anterior pituitary / Williams, Ed., Textbook of Endocrinology (9th ed.). WB Saunders. Philadelphia. 1998. P. 249-340.

111. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders // J. Endocrinol. Invest. 2000. Dec; 23(11). Р. 765-700.

112. Wetzel H., Wiesner J., Hiemke C. et al. Acute antagonism of dopamine D₂-like receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers // J. Psychiatr. Res. 1994. 28(5). P. 461-473.

113. White F.J., Wang R.Y. Differential aspects of classical and atypical antipsychotic drugs on A9 and A10 dopamine neurons // Science. 1983. 221. P. 1054-1057.

114. Yamada K., Kanba S., Murata T. et al. Effectiveness of Shakuyaku-kanza-to in neuroleptic-induced hyperprolactinemia: a preliminary report // Psychiatry Clin. Neurosci. 1996. 50. P. 341-342.

115. Yamada K., Kanba S., Yagi G. et. al. Effectiveness of herbal medicine (Shakuyaku-kanza-to) for neuroleptic-induced hyperprolactinemia // J. Clin. Psychopharmacol. 1997. 17. P. 234-235.

Yamada K., Kanba S., Yagi G. et. al. Herbal medicine (Shakuyaku-kanza-to) in the treatment of risperidone-induced amenorrhoea // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. 19, № 4. P. 380-381.